Parmi les sujets de ce mois, je note en particulier.
– cryo-ME. Après 3 ans de cryo-microscopie électronique à résolution atomique, un trait de la biologie moléculaire me semble émerger: le changement conformationnel. La diffraction des rayons X l’écrase par principe puisque, dans un cristal, toutes les molécules sont dans la même conformation. La cryo-ME préserve cette diversité qui me semble être en voie de devenir la face biologique de la révolution cryo-ME.
– 04.05.17, 41. Pas de hiatus à l’échauffement climatique. Certaines données climatiques semblent montrer un arrêt de l’échauffement global entre 1998 et 2012. Les négationnistes s’en gargarisent. Il est instructif de lire cette étude très sérieuse qui réévalue ces données avec un sérieux et une retenue très suisse allemande.
– 25.5.17, 295. J’ai un nouveau passeport. Il est biométrique avec photo normalisée et empreinte digitale. À quand la vraie biométrisation avec l’ADN? Juste une affaire de temps sans doute. Les Chinois accélèrent le mouvement. Aïe, préparons-nous!
Nous gardons un oeil attentif sur la cryo-ME.
Nozawa, K., Schneider, T. R., & Cramer, P. (2017). Core Mediator structure at 3.4 A extends model of transcription initiation complex. Nature, 545(7653), 248-251. doi:10.1038/nature22328. Un travail combinant Diff X et Cryo-ME.
Il me semble que la liste du mois est maigre. Ouf! le dernier no. annonce une jolie collection en prépublication.
Zhang, Y., Sun, B., Feng, D., Hu, H., Chu, M., Qu, Q., . . . Skiniotis, G. (2017). Cryo-EM structure of the activated GLP-1 receptor in complex with a G protein. Nature, 546(7657), 248-253. doi:10.1038/nature22394
Loveland, A. B., Demo, G., Grigorieff, N., & Korostelev, A. A. (2017). Ensemble cryo-EM elucidates the mechanism of translation fidelity. Nature, 546(7656), 113-117. doi:10.1038/nature22397
Plaschka, C., Lin, P. C., & Nagai, K. (2017). Structure of a pre-catalytic spliceosome. Nature. doi:10.1038/nature22799
Un colloque auquel j’étais invité en Suède à l’occasion de l’inauguration de deux centres de cryo-ME m’a donné l’occasion de faire le point.
Depuis 3 ans, on parle de la révolution de la cryo-ME et on vante ces structures complexes dont la structure moléculaire peut maintenant être résolue. Bravo! Et alors, quoi de neuf en biologie? À synthétiser les différentes contributions du colloque comme des articles précédemment cités, il me semble que l’on peut conclure ainsi.
Au début des années 60, Changeux, et d’autres avaient prévu que le fonctionnement des enzymes doit être lié à un changement conformationnel; lorsqu’il exécute sa fonction, il passe de la conformation A à la conformation B, à moins que ce ne soit A, B, C etc. qu’il faille considérer. La tâche est compliquée par le fait que la diffraction des rayons X, la méthode jusqu’ici raine de la détermination des structures moléculaires, n’observe que des cristaux dans lesquelles les particules sont, par définition, toutes dans la même conformation. Pour observer différents états conformationnels, il faut des cristaux différents; un pour A, un autre pour B, etc. Or, faire un bon cristal est une grosse affaire. Quelquefois, les diffractionnistes X nous étonnent avec ce qu’ils réussissent à cristalliser (cf.11.5.17). Il n’empêche que la nécessité d’avoir des cristaux est une limitation essentielle de la technique.
La cryo-ME n’a pas cette limitation puisqu’elle n’a besoin que d’une solution de particules isolées. La situation est relativement simple si la solution est homogène mais les méthodes récentes du traitement d’image permettent de trier et reconstruire les constituants d’une solution de plusieurs particules. Le cas est particulièrement intéressant lorsque la solution contient les différents états conformationnels d’une même particule. Ainsi, les différentes conformations d’une enzyme peuvent, en principe, être déterminées à partir d’une seule préparation – presque d’une seule image. Le résultat de cette révolution, c’est que les changements conformationnels apparaissent maintenant dans toute leur ampleur et leur diversité.
Conclusion: la vie en action bouge plus qu’on ne l’avait réalisé jusqu’ici, pour le grand bonheur de ceux qui cherchent à comprendre comment la structure réalise la fonction.
Un peu en retard:
21.04.2017, Science356, 6335.
– 234 – 5. ANTACTIQUE, BANQUISE. Jean-Pierre K. Une expédition pour comprendre l’anormalité de la banquise antarctique. Cornwall, W. (2017). Scientists hope risky winter voyage yields icy rewards. Science, 356(6335), 234-235. doi:10.1126/science.356.6335.234.
Comme on le sait, la banquise arctique fond dramatiquement. Par contre, la banquise antarctique tend à croitre depuis 20 ans. Les négationnistes du climat s’y complaisent. (Notons que l’anomalie semble mal finir aux dernières nouvelles de 2015.) Pourquoi?
La réponse est que l’on ne le sait pas. Les modèles climatiques ne vont pas dans le sens de ces observations; ils doivent être revus. Il est vraisemblable que la réponse se trouve dans des particularités non maitrisées de la météorologie locale. Il va falloir mieux situer la banquise et ses quelques mètres de glace flottante entre les mouvements atmosphériques, l’énorme réservoir de l’océan et la pression des glaciers sur le socle antarctique. L’expédition risquée dont il est question ici devrait aider à comprendre.
04.05.2017, Nature 545, 7652
– 36 – 7. CHAPERON, MÉDECINE PERSONNALISÉE. Pierre G., Alain K, Jean M. Rapport de News and Views. M. Siegal. pour des articles dans Cell et Nature. Les chaperons s’individualisent.
Pour pouvoir effectuer sa fonction, une protéine doit être correctement repliée. Or le repliement est une étonnante gageüre qui semble statistiquement invraisemblable (paradoxe de Levinthal). La solution réside, pour une bonne part, dans l’action des chaperons, ces protéines spécialisées dans l’aide au repliement. L’une d’elles est HSP90 dont il est question dans les articles rapportés ici.
On sait depuis longtemps que HSP90 ne fonctionne pas avec égal succès dans différentes souches de cellules du même organisme. On sait aussi que HSP90 participe, avec KAP1 par exemple, à empêcher l’expression de gènes mutés ou parasites. Les deux articles explorent les conditions que rendent HSP90 actif dans une souche cellulaire, mais pas dans l’autre. Le résultat se résume en une phrase: c’est compliqué. Par exemple l’efficacité de HSP90 dépend de la température (ça, on le savait, HSP veut dire Heat Shock Protein) mais aussi d’autres facteurs environnementaux, des gènes voisins, des marques épigénétiques et, par elles, de l’histoire de l’individu. Comment cela se fait-il? Pour le moment les idées sont vagues, mais c’est un autre problème que nous voulons soulever ici: la médecine personnalisée.
Ce fut un dogme de la médecine depuis Paracelse: tous les hommes sont égaux devant la maladie; prince ou troupier, fille ou marquise, la médecine de l’un est la médecine de l’autre. Or la médecine personnalisée voit les choses différemment: chaque individu est un cas. Médecine selon Paracelse ou médecine personnalisée, ni l’une ni l’autre ne sont complètement bonnes à prendre.
Arrêtons-nous un instant pour évaluer les conséquences médicales et sociales des deux approches…
Voilà, c’est fait. La médecine personnalisée que l’industrie pharmaceutique essaie de promouvoir sera bien difficile si, effectivement, chaque individu doit être considéré comme un cas différent avec son traitement spécifique et ses propres médicaments. Un compromis vraisemblable consisterait à classer les malades, par exemple d’un cancer particulier, en sous-groupes qui pourraient être traité, chacun d’une manière particulière.
La question qui se pose alors est: « combien de sous-groupes faudra-t-il considérer pour la bonne thérapie d’une pathologie donnée ». Pour le moment, l’industrie et la finance espèrent qu’un nombre restreint fera l’affaire. Ils sont mal barrés si, comme le suggèrent les deux articles rapportés ici, la variabilité individuelle a été largement sous-estimée.
– 37 – 38; 41 – 47. CLIMAT, ÉCHAUFFEMENT CLIMATIQUE, HIATUS. Jean-Claude K. Réconciliation avec le hiatus de l’échauffement global (Medhaug, Stolpe, Fischer et Knutti à l’ETHZ.) Un article pertinent alors que Trump décide de sortir la convention de Paris.
Résumé: (ma traduction). « De 1998 à 2012, un temps qui coïncide avec les négociations pour éviter l’échauffement climatique, la surface de la Terre ne semble guère s’être réchauffé. Ce phénomène, souvent désigné par « hiatus de l’échauffement global » a jeté le doute dans le public quand à la nature anthropogène du changement climatique et notre capacité à le comprendre. Ici, nous montrons que l’apparente contradiction des conclusions provient de la définition du « Hiatus » et de différentes données. Modèles et données sont réconciliés en tenant compte de changement dans les effecteurs, du transfert de chaleur aux océans, de la variabilité naturelle et des lacunes d’observations. Tenant compte du au réchauffement renforcé que montrent les nouvelles données, nous sommes plus convaincus que jamais que l’influence humaine est le facteur dominant du réchauffement. »
05.05.2017, Science 356, 6337
– 485 – 6. BIOLOGIE, ÉVOLUTION, ALTRUISME, GROUPE, HAMILTON. Dans la section « Perspectives ». Vladar et Szathmáry. On revoit la règle de Hamilton. C’est toujours le vieux problème de l’altruisme: comment peut-on gagner en se sacrifiant pour autrui? Réponse simple: Hamilton (1964), la sélection de parentèle. La règle quantitative est la suivante: si c est ce que me coute l’action et b ce qu’en gagne le bénéficiaire dont le degré de parenté vaut r, l’action est évolutivement favorable si br>c. Autrement dit, mon frère partageant la moitié de mes gènes, le pool de mes gènes sort bénéficiaire si, chaque fois que je consacre une heure à mon frère, lui gagne l’équivalent de deux heures au moins. L’idée est attirante. En fait, elle ne marche pas tellement bien quand on y regarde de près.
Elle ne résout pas non plus la question de la sélection de groupe, c’est-à-dire l’avantage que peut tirer l’individu par le simple fait qu’il fait partie d’un groupe sans qu’il soit question de parenté génétique. C’est le cas de l’oiseau dans une volée qui le protège des prédateurs ou bien celui du calvinisme genevois qui avait tant contribué à la force de cette ville dès le 16e siècle. Mon institut (DEE) est très retenu avec la notion de sélection de groupe; il préfère penser en termes de propriété individuelle dont le groupe serait la conséquence plutôt que dans l’autre sens. J’ai de la peine à les suivre.
Peut-on étendre la règle de Hamilton en considérant que le groupe est une forme de relation qui peut être quantifié comme le r de la relation génétique de parentèle? Toute l’évolution pourrait ainsi être représentée par une seule formule. Quelques fois, ça marche pas mal mais, pas de manière générale. L’approche n’est guère euristique. Le présent article assure que l’on a appris à mieux poser le problème ces dernières années; il en est résulté de beaux progrès qui sont ici illustré par quelques exemples et la citation de quelques auteurs clés. Les auteurs résument en une phrase: « l’étendue de la règle de Hamilton ainsi que la relation entre sélection de parentèle et sélection de groupe est aujourd’hui bien plus claire qu’il y a 5 ans ».
Quant à moi, j’insiste à voir la sélection comme un processus dans lequel se combinent tous les niveaux. Il s’agit, en particulier, de tenir compte des bases de l’ADN A,T,G ou C, de leurs modifications et tous les phénomènes de l’épigénétique, les gènes, les cellule, organisme, les individues, le groupe, la communauté écologique, la vie…Bref, la règle de Hamilton devient une énorme matrice non linéaire où tout agit sur tout et vice-versa.
Pas de problème, nous savons que la nature est complexe, qu’elle n’a pas pour principe de simplifier le travail de ceux qui l’observent. Quelle chance!
11.05.17, Nature 545, 7653.
– 134. COMMUNICATION, FAKE NEWS, RESISTANCE. Éditorial. Il semble que le mode de communication des réseaux sociaux est « oui, et… »; celui qui reçoit une information la retourne amplifiée et ainsi tourne la spirale inflationniste. L’éditeur appelle les scientifiques à s’engager dans le « oui, mais… ». Il nous apprend que, de 1587 à 1983, l’Église catholique a canonisé 98 bienheureux. En 1983, elle a supprimé la fonction d’avocat du diable. Près de 500 nouveaux saints ont été béatifiés depuis. La spirale tourne là aussi.
– 162 – 4, 193 – 8. DIFFRACTION X. Une fois n’est pas coutume, mais cette semaine, je cite avec admiration un remarquable article de diffraction X. Il rapporte le modus opérandi de la Ca-APTase, cette protéine membranaire qui pompe les ions Ca++ du cytosol (même s’ils sont à faible concentration) vers l’intérieur de la cellule. À partir de 4 cristaux dans 4 états différents, les auteurs mettent en évidence comment le passage du Ca++ est réalisé par un magnifique changement conformationnel. On garde à l’esprit que les protéines membranaires sont particulièrement difficiles à cristalliser. Chapeau!
Norimatsu, Y., Hasegawa, K., Shimizu, N., & Toyoshima, C. (2017). Protein-phospholipid interplay revealed with crystals of a calcium pump. Nature, 545(7653), 193-198. doi:10.1038/nature22357
18.05.17, Nature 545, 7654.
– 270. EBOLA, CONGO. News in brief. Arjun prépare une mission au Congo avec MSF. Le 12 mai, le WHO annonce de nouveaux cas d’Ebola au sud-est du Congo. Le point au 2 juin: 7 cas dont 4 mortels ont été reportés, le dernier au 11 mai. Depuis, pas de nouveau cas. Optimisme prudent.
MSF demande que l’on se prépare à utiliser le vaccin développé, mais pas encore testé sans attendre l’approbation officielle par les administrations.
Voir aussi:
– 270. OGM, AGRICULTURE, INDE. En Inde, le coton transgénique a été autorisé il y a quelques années et a très rapidement adopté psr les paysans (90% actuellement). Jusqu’ici, l’Inde résiste aux plantes OGM comestibles. Une moutarde utilisée pour l’huile pourrait signifier le changement. Reste à la Cour Suprême de statuer sur une requête d’interdiction des opposants. L’ambiance actuelle des autorités semble aller dans le sens de l’autorisation.
– 327 – 331. GÉOMÉTRIE, DÉFAUTS, CRISTAUX LIQUIDES, TISSU NERVEUX. Les défauts topologiques contrôlent la dynamique de cultures de cellules souches du système nerveux central. L’article est semblable à celui rapporté de Nature du 13. 4 (pp. 212 – 6). La principale différence concerne le type de cellule.
Depuis longtemps, je prétends que la vie se pense mieux en termes de liquide que de solide. (Cf: Dubochet, J., Adrian, M., Schultz, P., & Oudet, P. (1986). Cryo-electron microscopy of vitrified SV40 minichromosomes : the liquid drop model. The EMBO Journal, 5, 519-528.) J’aime l’idée que notre cerveau se construit dans la dynamique des cristaux liquides et de leurs défauts.
25.05.17, Nature 545, 7655.
– 385. INTELLIGENCE, PSYCHOLOGIE, GÉNÉTIQUE, ENSEIGNEMENT. Éditorial. L’intelligence humaine n’est enseignée dans pratiquement aucune université, que ce soit en biologie ou en psychologie. Bien sûr, c’est la crainte que l’étude des différences ne conduise à des conclusions socialement néfastes ou à soutenir les milles formes de racisme. Oui, il y a danger, mais le cacher est pire et on devrait pouvoir le surmonter en mettant correctement en relation les faits biologiques, psychologiques, sociologiques et politiques.
C’est un grand défaut des cours universitaire que d’enseigner chaque sujet comme un tout fermé. Mon collègue a dû renoncer à la bonne idée d’intégrer à l’examen des questions qui sortent du cadre strict de son cours. Il a dû faire face à trop de protestations et de recours. C’est cette étroitesse de l’enseignement qui fait que personne n’ose proposer un cours sur l’intelligence. Pourtant, quel sujet exemplaire cela pourrait être.
– 295 – 6. GÉNÉTIQUE, DNA, SÉQUENÇAGE, POLITIQUE. Nos politiciens. Section « in focus ». D. Cyranoski. Police génétique. La région dite autonome du Xinjiang (plus grande que le Tibet) est située au nord-ouest de la Chine. Elle est peuplée de différentes ethnies et sa frontière est disputée avec plusieurs pays voisins. Différentes sources, mais en particulier l’ONG Human Rights Watch font savoir que la police centrale de cette région a acquis d’importants moyens de séquençage d’ADN (2000 identifications individuelles par jours) ainsi que des « next generation sequencers » adapté à l’analyse détaillée des génomes pour, par exemple, le profilage génétique détaillé. D’autre part la région semble mener une politique vigoureuse de récolte de données individuelles, par exemple dans le cadre d’une campagne de 4 mois de contrôle de santé où a été prélevé le sang de 17 millions de personnes, surtout des Uighurs, apparemment sans possibilité de refuser. La même ONG dit avoir des évidences de campagnes biométriques nationales visant les simples citoyens.
On n’est pas étonné que la biométrisation génétique des citoyens vienne et surtout qu’elle vienne d’abord en Chine. Avec l’ADN la biométrie est « solide » même si la biométrie « acceptable » demande autre chose. De cela, les Chinois ne se préoccupent guère.
Chez nous, il me semble qu’il faudrait faire plus que d’en prendre note.
– 403 – 4. ÉCONOMIE, BITCOIN, MONNAIE. Gilles. Commentaire par G. Chaperon. Les monnaies cryptographiques (Bitcoin) pourraient apporter des solutions pour la gestion durable de l’économie. Gilles m’a expliqué l’autre jour le principe, les avantages et les défauts du Bitcoin. L’un dans l’autre, il y trouvait des possibilités intéressantes. Le présent article enfonce le même clou avec plus d’enthousiasme. Si j’ai bien compris, une transaction Bitcoin est un contrat. Comme dans tout contrat, il y a 3 intervenants; les deux partis contracteurs et l’organe qui le garanti. On a compris avec Harari (Harari, Y. N. (2015). Sapiens. Une brève histoire de l’humanité. Paris: Albin Michel) que l’économie moderne s’est développée dès le 16e siècle parce qu’une nouvelle éthique a donné confiance aux partenaires. Aujourd’hui, la confiance s’effrite, pas tant au niveau des partenaires, mais du système qui pourrit.
Le contrat que représente une transaction Bitcoin peut relier n’importe quoi y compris des choses que la finance actuelle ne sait guère évaluer, la durabilité ou la biodiversité, par exemple; il ne présuppose pas l’honnêteté des contracteurs, il est formulé et terme du langage inambigu de l’informatique et c’est l’incorruptible ordinateur qui en est le garant. Magnifique, idéal! Malheureusement, il semble qu’il y ait quand même quelques problèmes; dans sa forme actuelle, la valeur du Bitcoin fluctue hors contrôle et le cout d’une transaction en termes d’énergie et de hardware est élevé. L’auteur de l’article pense que ces défauts sont surmontables.
Pour moi, tout cela reste très compliqué et peu clair, mais je vais quand même essayer de mieux comprendre – un peu comme je le fais pour les cellules solaires en pérowskite, par exemple.
– 415, 432 – 8, 439 -45. CELLULES SOUCHES, HAEMATOPOIÈSE, MÉDECINE, BIOLOGIE DU DÉVELOPPEMENT. Deux gros articles et un commentaire. Faire le sang?
Les cellules souches (ss) sont formidables; d’une seule cellule vous obtenez l’organisme entier (ss totipotentes, par exemple les premières cellules de l’embryon) ou une partie spécifique de l’organisme. Imaginez, mon cerveau se déglingue, hop, on m’y injecte une ss neurogénératrice et me voici réparé. Dommage (?), on ne sait pas le faire… et de loin. Par contre on sait sauver des grands brulés en synthétisant leur peau (en forme simplifiée) à partir d’une de leur ss épithéliale. Les deux présents articles vont un long bout dans la même direction avec le sang. Si on ne l’a pas fait précédemment, c’est que l’opération est compliquée. Une ss haematopoëétique (ssh) ne devient pas du sang en la laissant simplement se multiplier; elle doit le faire dans le bon milieu (environnement biologique); avec les justes stimulants (facteurs de transcriptions) et une finition correcte. Pire, il ne suffit pas d’activer une ssh existante, il faut encore que celle-ci parte dans le bon état. Pour ce faire, les deux groupes ont développé des chemins différents. Les premiers (Sugimura et al.) font murir adéquatement un précurseur de ssh venant de l’embryon précoce. Le second (Lis et al.) dédifférencie des cellules endothéliales adultes pour les mettre en condition. De là, la deuxième étape consiste à faire évoluer ces ssh immatures obtenues par l’une de ces deux méthodes pour les amener à devenir des ssh fonctionnelles capables de régénérer le sang complet. Nous qui aimons l’épigénétique, nous imaginons tout le processus de marquage de l’ADN que sous-tendent ces transformations. La figure 1, p. 415 résume les deux procédures.
De ces articles remarquables le chemin vers la thérapie ou le sang de remplacement sera sans doute long, mais ils contribuent de manière notable à la connaissance de la biologie du développement; ils confirment aussi que, si le domaine est compliqué, il n’est pas inaccessible à nos explorations.